セフレ 巨乳 肺原发性恶性纤维组织细胞瘤检出EML4

肺原发性恶性纤维组织细胞瘤（PMFHL）极为荒漠。其好发于右肺且无特异性症状，淋投合转机有数但血行转机较多见セフレ 巨乳，常见转机部位为脑和骨。本磋议报说念一例 59 岁男性患者，因近一周抓续咳嗽伴痰中带血就诊，确诊为PMFHL伴脑转机。基因检测显现存在EML4-ALK基因重排（交融）。磋议东说念主员初度对一例伴有脑转机的EML4-ALK基因重排晚期PMFHL患者使用阿来替尼，颐养有用并得胜降速病情发展，取得稳固疗效，总生涯时分达 19 个月。因此PMFHL的基因检测及颐养决策弃取具有进军意旨，在病情较轻花式部颐养妙技（包括手术和放疗）尤为进军，提议通过多学科权术以取得最好预后。

背 景

恶性纤维组织细胞瘤（MFH）是成东说念主最常见的恶性间叶源性肿瘤。MFH可发生于多种器官，尤其多见于手脚近端躯干部及腹膜后深部肌群，但原发于肺者荒漠，更多为其它器官转机至肺部。手术是肺原发性MFH（PMFHL）的主要颐养妙技，术后扶助放疗的有用性尚不解确。

TIPS｜恶性纤维组织细胞瘤（MFH）/未分化多形性赘瘤（UPS）

未分化多形性赘瘤（Undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）是发源于间叶组织的软组织赘瘤，又称恶性纤维组织细胞瘤（Malignant fibrous histiocytoma，MFH）、纤维黄色赘瘤等，主要发生于手脚软组织内，其次为腹膜。1963 年，Ozzello 等初度样貌了UPS及致病的肿瘤细胞，并将其称为恶性组织细胞瘤和纤维黄色瘤。恶性纤维组织细胞瘤（MFH）的定名一直被临床沿用。2013 年WHO骨与软组织肿瘤分类第 4 版中，依然莫得了MFH的定名，仅有未分化多形性赘瘤（UPS）。

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PMFHL的病理分型包括成纤维细胞型、组织细胞型及炎性细胞型。术后大体标本多为直径>5 cm的坚毅肿瘤，可见假包膜及灰白色切面伴中央坏死。光镜下可见梭形细胞与胶原纤维呈束状轮辐状陈设，异型性大的组织细胞样细胞、单核及多核巨细胞、泡沫细胞。其免疫组化特征为：α1-抗胰卵白酶和α1-抗胰凝乳卵白酶（+）、波形卵白（+）、S-100卵白（-）、肌球卵白（-）。由于PMFHL的滋长呈球形延长，周围平素组织受压变成层状蜕变，组成较致密的"挤压带"，"挤压带"周围发生组织响应抖擞变成假包膜。

因其病理特征复杂且异质性显着，贫乏特异性免疫组化标记物，无明确谱系特异性，PMFHL的临床会诊存在争议。磋议东说念主员犀利提议通过穿刺活检获取病理组织。本文报说念一例荒漠的PMFHL伴脑转机及EML4-ALK基因重排病例，探讨该疾病的临床会诊、颐养特色及预后，分析基因检测与靶向药物在全程颐养中的期骗价值与挑战。

病 例

患者男，59 岁，2019 年 1 月 22 日因"无显着诱因咳嗽伴白黏痰、偶有血痰，胸闷但无胸痛、咯血、气促、头痛、头晕"就诊于胸外科。患者有三十余年抽烟史（1-2 包/日）。胸部CT显现：右肺门旁右中下叶及右下叶前基底段见不纪律软组织结节及团块影，较大者紧邻右肺门，最大横截面约 5.7×4.5 cm，呈分叶状，病灶与右肺门分界不清，跨斜裂胸膜滋长，增强扫描不均匀强化，右肺中下叶支气管局促；右肺门淋投合肿大，纵隔淋投合稍大（图1）。PET/CT提醒：右肺门旁右中下叶结节及团块灶、右侧腰大肌区、脾胃谬误及左下腹壁多发FDG代谢增高（最大范例领受值SUV max=13.1）；右肺多发类圆形结节伴FDG代谢增高；左侧顶叶结节灶伴周围片状水肿及FDG代谢增高；左髂骨骨质密度不均伴FDG代谢增高；左肾内容多发结节伴FDG代谢增高，均提醒恶性肿瘤病变；双侧肺门及纵隔淋投合稍大伴FDG代谢增高，转机可能，提议随访（图2）。纤维支气管镜检查示：右主支气管内见右中间段支气管黏膜肿胀了得，右中世袭下叶段支气管腔内见菜项目肿物滋长，管腔十足紧闭，病变距隆突 ＞2 cm（图3）。支气管镜标本病理提醒恶性肿瘤（右中、右下），经免疫组化标记后叙述为恶性软组织肿瘤（右中、右下），适合MFH。肿瘤细胞核呈不纪律形，以梭形为主，可见大核细胞，核区分象易见且饱和散布。免疫组化标记显现：波形卵白（+）、α1-抗胰卵白酶（+）、α1-抗胰凝乳卵白酶（+）、CK19（部分+）、S-100（-）、结卵白（-）、MyoD1（-）、HHF35（-）、Fli-1（-）、ALK（-）、CK7（-）、肌生成素（-）、SMA（-）、CD34（-）、CD56（-）、Bcl-2（-）、CD99（部分+）、Ki-67＞60%、CK（-）、TFF-1（-）、napsin A（-）、P63（-）、P40（-）、CK7（-）、CK20（-），详见图4。经多学科权术以为患者MFH伴全身多系统转机，无手术指征且化疗疗效差，提议行基因检测评估靶向、免疫颐养可行性。基因检测适度显现ALK基因存在EML4-ALK（E6:A20）基因重排，丰采为 8.93%（图5）；肿瘤突变负荷（TMB）为 1.6 muts/Mb；微卫星不持重性适度为微卫星持重；PD-L1免疫组化检测（克隆号22C3）显现肿瘤阳性评分（TPS）为 80%。结合ALK基因突变可能性，一线阿来替尼疗效优于克唑替尼且免疫颐养效力差，遂予阿来替尼 600 mg口服、逐日两次颐养。用药 1 个月后症状十足隐匿。

▲图1 胸部CT动态变化

▲图2 PET-CT影像

▲图3 支气管镜影像

▲图4 肺部病变病理检查适度

▲图5 来自四个肺病变活检组织样本的基因组图谱

患者于 2019 年 12 月 3 日因"右侧肢体无力伴麻痹"再次住院。颅脑磁共振（MR）显现左顶叶结节状很是信号灶较前显着增大，周围少许水肿边界增多，磋议肿瘤转机（图6）。因患者肺部病灶持重而颅脑病灶进展，神经外科医生提议行左顶叶转机瘤切除术，但患者被见告手术风险后圮绝领受手术切除。经放疗科医生评估后，对脑转机灶行立体定向放疗。聘任瓦里安EDGE（角落癌症颐养系统）行容积调强放疗，处方剂量为 12 Gy分 3 次照耀。放疗后患者右侧肢体无力及麻痹症状十足缓解，但 3 个月后（2020 年 3 月 23 日）再次出现右侧肢体乏力，伴肢体麻痹、畅通不联接。复查颅脑MRI显现左额顶叶小结节状很是信号灶，较前稍增大，角落婉曲，约 3.0×2.3 cm，周围可见片状水肿灶。遂予贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）每 3 周一次颐养以缓解脑水肿。患者症状抓续 1 个月后加剧，出现右侧肢体畅通梗阻。2020 年 5 月 11 日复查颅脑MR显现左额顶叶转机灶快速增大至约 4.5×2.5 cm，周围水肿显赫。患者仍圮绝手术颐养，赓续领受贝伐珠单抗颐养，2 个多月后因颅内高压死亡。

▲图6 头颅MRI动态变化

讨 论

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恶性纤维组织细胞瘤（MFH）是一种发源于间叶细胞的软组织赘瘤，占通盘赘瘤的20%，其中约四分之一为具有多向分化身手的辐射关连肿瘤。MFH最早由O'Brien和Stout于1964年样貌并定名为恶性纤维黄色瘤。总体而言，浅表MFH多呈中度恶性，而深部组织细胞瘤多呈高度恶性。肺原发性MFH（PMFHL）在男性、右肺及乐龄东说念主群中更常见，痰液检查中癌细胞不易检出。由于肿瘤滋长于气管管腔外，纤维支气管镜检查亦难以发现。临床发扬以咳嗽、痰中带血、胸痛、呼吸贫窭、乏力及体重诽谤为主，荒漠症状包括魁梧性肺性骨关节病、低血糖和中性粒细胞增多，部分患者可无症状。该病荒漠淋投合转机，血行转机常见，常见转机部位为脑与骨。本例胸部X线显现PMFHL发扬为大的无空乏肿块，呈类圆形、密度均匀、角落多光滑且分叶不显着；CT显现病灶中心密度低而角落密度增高，周围伴不纪律暗影，未不雅察到MFH中有数的囊性变及空乏变成。

PMFHL发生与进展的分子机制尚不解确。部分学者对肿瘤组织进行二代测序发现有在TSC2、ARID1B、CDK8、KDM5C及CASP8基因突变。其中TSC2基因突变丰采最高（15.64%），并检出M280V错义突变，因此推断TSC2基因突变可能通过激活mTOR通路导致细胞滋长和增殖很是，或与该疾病的发生与进展关连。

PMFHL的会诊是一个多顺次的流程，最进军的环节是明确病灶原发于肺。PET-CT可准确抹杀体魄其他部位（尤其腹膜后区域）的原发可能。由于本病发病率低、病例少且对放疗不解锐，当今尚无范例化疗决策，一般首选MFH化疗药物，常用药物包括异环磷酰胺与多柔比星，有用率低。因存在既往PMFHL中未报说念的EML4-ALK（E6:A20）重排，磋议东说念主员只可基于非小细胞肺癌的颐养训戒在本文病例中探索。一项II期磋议评估了PD-L1禁锢剂度伐利尤单抗用于三线颐养晚期EGFR突变、ALK重排的非小细胞肺癌的疗效，适度显现 15 例ALK交融的非小细胞肺癌患者经度伐利尤单抗颐养后均未产生支吾。阿来替尼作为第二代ALK阳性肺癌靶向药物，其血脑障蔽穿透率高（63%-94%），因此阿来替尼对肺癌脑转机的疗效显赫优于克唑替尼。针对肺癌脑转机患者，阿来替尼颐养后的中位无进展生涯期为 27.7 个月，而克唑替尼仅 7.4 个月。

磋议到传统化疗决策与免疫颐养药物效力均不睬思，磋议东说念主员详尽衡量后弃取阿来替尼，确乎取得较好疗效，总生涯时分达 19 个月。患者死亡原因为颅内病灶进展压迫水肿导致的颅内高压。由于PMFHL对放疗明锐性较低，且左顶叶转机灶直径 ＞2 cm，里面呈十足液化坏死发扬，实性因素少，手术切除应为颐养首选。固然聘任 12 Gy分 3 次照耀的X刀颐养，但放疗后症状缓解时分不及 4 个月。即使纠合贝伐珠单抗，脑水肿与肿瘤体积诽谤均无显赫改善，预后未获进步。患者本可取得更长的总生涯期，但其圮绝手术切除颅内转机灶。同期，PD-L1高抒发（TPS=80%），未使用免疫检查点禁锢剂相当缺憾。由于肿瘤进展系单发颅内病灶寡进展，应进行局部颐养（包括手术与放疗），若后续出现系统性进展再磋议免疫颐养。帕博利珠单抗在PMFHL中的期骗可取得邃密效力。

结 论

PMFHL具有恶性进度高、复发转机率高、预后差且对放疗和化疗明锐性差的特色。磋议东说念主员提议对PMFHL患者旧例进行基因检测，针对可能存在的突变位点弃取直快锐性的靶向药物，常可取得更高的缓解率与更长的生涯时分。同期，在病情进展较缓时，局部颐养妙技（包括手术与放疗）是极为进军的颐养神气。磋议东说念主员初度将阿来替尼期骗于一例伴有脑转机的晚期EML4-ALK基因重排（交融）PMFHL患者，颐养取得显赫疗效。这些发现需要进一步磋议给予复旧。

Zhang Sセフレ 巨乳， Liao X and Chen J (2022) EML4-ALK rearrangement in primary malignant fibrous histiocytoma of the lung treated with alectinib: A case report. Front. Oncol. 12:978327. doi: 10.3389/fonc.2022.978327

发布于：江苏省